Document: 05.02.2013 Fachinformation (deutsch) change
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenenAngaben
Fachinformation
1. Bezeichnung derArzneimittel
Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tabletten
Diltiazem-ratiopharm®90 mg Retardkapseln
Diltiazem-ratiopharm®120 mg Retardkapseln
Diltiazem-ratiopharm®180 mg Retardkapseln
2. Qualitative undquantitative Zusammensetzung
Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tabletten
Jede Tablette enthält60 mg Diltiazemhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteilmit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat
Diltiazem-ratiopharm®90 mg Retardkapseln
Jede Hartkapsel,retardiert enthält 90 mg Diltiazemhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteilmit bekannter Wirkung: Sucrose
Diltiazem-ratiopharm®120 mg Retardkapseln
Jede Hartkapsel,retardiert enthält 120 mg Diltiazemhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteilmit bekannter Wirkung: Sucrose
Diltiazem-ratiopharm®180 mg Retardkapseln
Jede Hartkapsel,retardiert enthält 180 mg Diltiazemhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteilmit bekannter Wirkung: Sucrose
VollständigeAuflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt6.1.
3.Darreichungsform
Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tabletten
Tabletten
Diltiazem-ratiopharm®90/120/180 mgRetardkapseln
Hartkapseln,retardiert
4. KlinischeAngaben
4.1Anwendungsgebiete
Symptomatischekoronare Herzkrankheit:
- chronisch stabileAngina pectoris (Belastungs-Angina)
-instabile Angina pectoris (Crescendo-Angina,Ruhe-Angina)
-vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina,Variant-Angina)
Hypertonie
4.2 Dosierung und Artder Anwendung
Soweit nichtanders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien fürErwachsene:
KoronareHerzkrankheit
Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tabletten
3-mal täglich 1Tablette (entsprechend 180 mg Diltiazemhydrochlorid proTag).
Bei unzureichenderWirkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mgDiltiazemhydrochlorid pro Tag erhöht werden.
Diltiazem-ratiopharm®90 mg Retardkapseln
2-mal täglich 1Hartkapsel, retardiert (entsprechend 180 mg Diltiazemhydrochloridpro Tag).
Bei unzureichenderWirkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mgDiltiazemhydrochlorid pro Tag erhöht werden.
Diltiazem-ratiopharm®120 mg Retardkapseln
2-mal täglich 1Hartkapsel, retardiert (entsprechend 240 mg Diltiazemhydrochloridpro Tag).
Bei unzureichenderWirkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mgDiltiazemhydrochlorid pro Tag erhöht werden. Dafür stehen höhereretardierte Dosisstärken zur Verfügung. Diese Tagesdosis solltenicht überschritten werden.
Diltiazem-ratiopharm®180 mg Retardkapseln
2-mal täglich 1Hartkapsel, retardiert (entsprechend 360 mg Diltiazemhydrochloridpro Tag).
2-mal täglich 1Hartkapsel, retardiert stellt gleichzeitig die Tageshöchstdosis fürDiltiazemhydrochlorid dar.
Bei Langzeittherapieund andauerndem therapeutischen Effekt wird empfohlen, in Abständenvon 2-3 Monaten zu überprüfen, ob die Tagesdosis reduziert werdenkann.
Hypertonie
Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tabletten
3-mal täglich 1Tablette (entsprechend 180 mg Diltiazemhydrochlorid proTag).
Bei unzureichenderBlutdrucksenkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mgDiltiazemhydrochlorid pro Tag erhöht werden.
Diltiazem-ratiopharm®90 mg Retardkapseln
2-mal täglich 1Hartkapsel, retardiert (entsprechend 180 mg Diltiazemhydrochloridpro Tag).
Bei unzureichenderBlutdrucksenkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mgDiltiazemhydrochlorid pro Tag erhöht werden.
Diltiazem-ratiopharm®120 mg Retardkapseln
2-mal täglich 1Hartkapsel, retardiert (entsprechend 240 mg Diltiazemhydrochloridpro Tag).
Bei unzureichenderBlutdrucksenkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mgDiltiazemhydrochlorid pro Tag erhöht werden. Dafür stehen höhereretardierte Dosisstärken zur Verfügung. Diese Tagesdosis solltenicht überschritten werden.
Diltiazem-ratiopharm®180 mg Retardkapseln
2-mal täglich 1Hartkapsel, retardiert (entsprechend 360 mg Diltiazemhydrochloridpro Tag).
2-mal täglich 1Hartkapsel, retardiert stellt gleichzeitig die Tageshöchstdosis fürDiltiazemhydrochlorid dar.
Nach Erreichen einesstabilen antihypertensiven Effektes wird empfohlen, die Möglichkeiteiner Dosisverringerung zu überprüfen.
Bei Patienten mitLeber- und/oder Nierenfunktionsstörungen sowie bei älterenPatienten muss Diltiazemhydrochloridvorsichtig dosiert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Art derAnwendung
Die Einnahme erfolgtunzerkaut am besten nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit(z. B. 1 Glas Wasser).
Dauer derAnwendung
Die Behandlung mitDiltiazemhydrochloridist in der Regel eineLangzeittherapie.
Eine Unterbrechungoder Änderung der Dosierung darf nur auf ärztliche Anweisungerfolgen.
Ein Absetzen derTherapie mit Diltiazemsollte besonders beiPatienten mit Angina pectoris nicht abrupt, sondern ausschleichenderfolgen.
4.3Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeitgegen Diltiazemhydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.
- AV-Block II. oderIII. Grades, sofern der Patient nicht Träger einesHerzschrittmachers ist
- Sinusknotensyndrom,sofern der Patient nicht Träger eines Herzschrittmachersist
- SA-Block II. oderIII. Grades
- kardiogenerSchock
- akutem Herzinfarktmit Komplikationen (Bradykardie, ausgeprägte Hypotonie,Linksherzinsuffizienz)
-Linksherzinsuffizienz mit Lungenstauung
- manifesteHerzinsuffizienz
-Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen einesWPW-Syndroms (erhöhtes Risiko der Auslösung einerKammertachykardie)
- ausgeprägteBradykardie (Ruhepuls unter 50 Schläge pro Minute)
- gleichzeitige Gabeeiner Dantrolen-Infusion (siehe Abschnitt 4.5)
- Schwangerschaft undStillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
Die gleichzeitigeintravenöse Gabe von Beta-Rezeptorenblockern während der Behandlungmit Diltiazem sollte unterbleiben (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 BesondereWarnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Einebesonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlichbei
- AV-Block oderSA-Block I. Grades und intraventrikulären Leitungsstörungen (z. B.Links- oder Rechtsschenkelblock).
- Hypotonie(systolisch unter 90 mm Hg).
- gleichzeitigeroraler Therapie mit Beta-Rezeptorenblockern (siehe Abschnitt4.5).
Sorgfältigüberwacht werden müssen Patienten mit Linksherzinsuffizienz,Bradykardie (Risiko einer Verschlimmerung) oder AV-Block I. Gradesim EKG (Risiko einer Steigerung und - in seltenen Fällen - derAuslösung eines kompletten AV-Blocks).
VorAllgemeinanästhesie muss der Anästhesist über die Einnahme vonDiltiazem informiert werden. Die Hemmung der kardialenKontraktilität, der kardialen Überleitung und des Herzrhythmussowie die Gefäßdilatation, die sich im Zusammenhang mit Anästhetikaergeben, können durch Calciumantagonisten verstärkt werden (sieheAbschnitt 4.5).
Bei älterenPatienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienzkönnen erhöhte Plasmaspiegel von Diltiazem beobachtet werden. Eswird empfohlen, Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen strikt zubeachten und besonders zu Beginn der Behandlung insbesondere dieHerzfrequenz streng zu kontrollieren (siehe Abschnitt4.2).
Calciumkanalblocker wie z. B. Diltiazem können mitStimmungsänderungen bis hin zur Depression einhergehen.
Wie andereCalciumantagonisten hat Diltiazem eine hemmende Wirkung auf dieDarmmotilität. Aus diesem Grund ist es im Fall von Patienten, beidenen das Risiko eines Darmverschlusses besteht, mit Vorsichtanzuwenden.
Aufgrund von In-vivo-und In-vitro-Studien (siehe Abschnitt 5.3) können beilängerfristiger Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid reversibleStörungen der männlichen Fertilität nicht ausgeschlossenwerden.
Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tabletten
Patienten mit derseltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oderGlucose-Galactose-Malabsorption sollten Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tablettennicht einnehmen.
Diltiazem-ratiopharm®90/120/180 mgRetardkapseln
Patienten mit derseltenen hereditären Fructose-Intoleranz,Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangelsollten Diltiazem-ratiopharm®90/120/180 mg Retardkapseln nichteinnehmen.
4.5 Wechselwirkungenmit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
FolgendeWechselwirkungen mit diesem Arzneimittel müssen beachtetwerden:
GleichzeitigeAnwendung kontraindiziert
Dantrolen(Infusion): Beim Tier werden beigleichzeitiger Verabreichung von Verapamil und Dantrolen i.v.regelmäßig Fälle von tödlichem Kammerflimmern beobachtet. DieKombination eines Calciumantagonisten mit Dantrolen ist daherpotenziell gefährlich (siehe Abschnitt 4.3).
Kombinationen, diebesondere Vorsicht erfordern
Lithium:Risiko einer erhöhtenNeurotoxizität von Lithium.
Theophyllin:Erhöhung derTheophyllin-Plasmaspiegel.
Nitratverbindungen:Steigerung derblutdrucksenkenden Wirkung und Schwächeanfälle (zusätzlichegefäßerweiternde Wirkung).
Bei allen Patienten,die mit Calciumantagonisten behandelt werden, ist die Dosierung vonNitratverbindungen schrittweise zu steigern.
Alpha-Antagonisten:Steigerung desblutdrucksenkenden Effekts.
Bei gleichzeitigerVerabreichung von Diltiazem und Alpha-Antagonisten kann eineHypotonie auftreten oder verstärkt werden. Die Kombination vonDiltiazem mit einem Alpha-Antagonisten sollte nur unter strengerÜberwachung des Blutdrucks in Betracht gezogen werden.
Nifedipin:Verminderte Clearance vonNifedipin.
Bei gleichzeitigerBehandlung mit Nifedipin ist eine sorgfältige Überwachung desPatienten, eventuell eine Dosisreduktion von Nifedipin,angezeigt.
Amiodaron, Digoxin,Digitoxin:Erhöhtes Risiko einerBradykardie.
Vorsicht ist gebotenwenn diese mit Diltiazem kombiniert werden, besonders bei älterenMenschen und hoher Dosierung.
Beta-Rezeptorenblocker:Möglichkeit vonHerzrhythmusstörungen (übermäßige Bradykardie, Sinusarrest),Störungen der sinuatrialen und atrioventrikulären Reizleitung undHerzinsuffizienz (synergistischer Effekt). Eine solche Kombinationerfordert - insbesondere zu Beginn der Behandlung - eine strikteklinische und EKG-Überwachung.
Die gleichzeitigeintravenöse Gabe von Beta-Rezeptorenblockern sollte während derBehandlung mit Diltiazem unterbleiben (siehe Abschnitt4.3).
AndereAntiarrhythmika: Da Diltiazemantiarrhythmische Eigenschaften besitzt, wird eine gleichzeitigeVerabreichung mit anderen Antiarrhythmika nicht empfohlen(zusätzliches Risiko von erhöhten kardialen Nebenwirkungen). DieseKombination sollte nur unter sorgfältiger klinischer undEKG-Überwachung durchgeführt werden.
Carbamazepin:Erhöhung derzirkulierenden Carbamazepin-Plasmaspiegel.
DieCarbamazepin-Plasmaspiegel sollten regelmäßig kontrolliert und dieDosierung falls erforderlich angepasst werden.
Rifampicin:Risiko einer Senkung derDiltiazem-Plasmaspiegel nach Beginn einer Therapie mitRifampicin.
Zu Beginn und beimAbsetzen der Behandlung mit Rifampicin empfiehlt sich eineengmaschige Überwachung des Patienten.
H2-Rezeptor-Antagonisten (Cimetidin,Ranitidin):Erhöhung der Plasmaspiegel vonDiltiazem.
Patienten, die mitDiltiazem behandelt werden, müssen zu Beginn oder beim Abbrucheiner H2-Rezeptor-Antagonisten-Behandlung engmaschig überwacht werden.Eine Anpassung der Tagesdosis von Diltiazem kann erforderlichsein.
Ciclosporin,Tacrolimus oder Sirolimus:Erhöhung derzirkulierenden Ciclosporin-, Tacrolimus- oderSirolimus-Plasmaspiegel.
Es wird empfohlen, dieCiclosporin-Dosis zu reduzieren, die Nierenfunktion zukontrollieren, zirkulierende Ciclosporin-Plasmaspiegel zu messenund die Dosierung während der Verwendung der Kombination und nachderen Absetzen entsprechend anzupassen.
Unter einerDauertherapie mit Tacrolimus und Diltiazem (oral) ist für dieKonstanthaltung des Tacrolimus-Spiegels eine Reduktion derDosierung dieses Arzneimittels erforderlich.
Bei Sirolimus wirdzunächst eine sorgfältige Überwachung des Blutspiegels undgegebenenfalls eine Dosisanpassung empfohlen.
Alfentanil:Die Plasmaspiegel vonAlfentanil können ansteigen.
Deshalb solltevorsorglich auf die Symptome einer Überdosierung diesesArzneimittels geachtet werden, gegebenenfalls Plasmaspiegelbestimmt und falls notwendig, eine Reduzierung der Dosisvorgenommen werden.
Midazolam oderAlfentanil:Postoperativ kann die trachealeExtubationszeit verlängert sein.
Inhalationsanästhetika:In seltenenFällen kann es zu einer Hypotonie oder einer Bradykardie kommen(siehe Abschnitt 4.4).
Zu berücksichtigendeallgemeine Informationen
Aufgrund potenzielleradditiver Wirkungen sind bei Patienten, die Diltiazem zusammen mitanderen, erfahrungsgemäß die Herzkontraktilität und/oderReizleitung beeinträchtigenden Substanzen, erhalten,Vorsichtsmaßnahmen sowie eine sorgfältige Dosierungerforderlich.
Diltiazem kann dieWirkung von gleichzeitig verabreichten blutdrucksenkendenArzneimitteln verstärken.
Diltiazem wird überCYP3A4 verstoffwechselt. In Fällen der gleichzeitigen Verabreichungstärkerer CYP3A4-Hemmer wurde ein mäßiger (weniger als 2-facher)Anstieg des Plasmaspiegels von Diltiazem dokumentiert. Diltiazemist auch ein CYP3A4-Isoform-Hemmer. Wird Diltiazem gleichzeitig mitanderen CYP3A4-Substraten verabreicht, kann dies zu einer Erhöhungder Konzentration der gleichzeitig verabreichten Substanzen führen.Wird Diltiazem gleichzeitig mit einem CYP3A4-Induktor verabreicht,kann der Plasmaspiegel von Diltiazem sinken.
Benzodiazepine(Midazolam, Triazolam, Diazepam):Diltiazemerhöht die Plasmaspiegel von Midazolam und Triazolam signifikantund verlängert deren Halbwertszeit.
Bei Patienten, dieDiltiazem einnehmen, müssen im Fall der Verschreibung kurzwirksamer Benzodiazepine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden,besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.
Bei gleichzeitigerBehandlung mit Diazepam ist eine signifikante Abnahme desDiltiazem-Plasmaspiegels möglich, die vermutlich auf einerVerschlechterung der Absorption beruht.
Kortikosteroide(Methylprednisolon):Die Verstoffwechslungvon Methylprednisolon (CYP3A4) und das P-Glykoprotein werdengehemmt: Der Patient muss bei Einleitung einer Behandlung mitMethylprednisolon überwacht werden.
Unter Umständen mussdie Methylprednisolon-Dosis angepasst werden.
Statine:Diltiazem ist einCYP3A4-Hemmer, der nachweislich die AUC bestimmter Statinesignifikant erhöht.
Bei gleichzeitigerAnwendung von Diltiazem kann sich das Myopathie- undRhabdomyolyserisiko durch CYP3A4-verstoffwechselte Statine erhöhen.Wenn möglich sollte zusammen mit Diltiazem nur ein Statineingesetzt werden, das nicht über CYP3A4 verstoffwechselt wird.Andernfalls ist eine strenge Überwachung erforderlich, um Anzeichenund Symptome einer potenziellen Statintoxizität zuerkennen.
4.6Fertilität,Schwangerschaft undStillzeit
Es liegenunzureichende Erfahrungen über eine Anwendung von Diltiazem anSchwangeren vor. In 2 Fällen wurde nach der Einnahme von Diltiazemim 1. Trimenon über kardiovaskuläre Defekte bei Neugeborenenberichtet. Tierstudien mit Diltiazem haben eineReproduktionstoxizität einschließlich teratogener Effekte gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). Daher ist die Einnahme von Diltiazem in derSchwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Frauenim gebärfähigen Alter ist vor einer Diltiazem-Behandlung einemögliche Schwangerschaft auszuschließen. Während der Behandlung mitDiltiazem sollen geeignete Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütunggetroffen werden.
Da Diltiazem in dieMuttermilch übergeht, ist eine Anwendung von Diltiazem in derStillzeit kontraindiziert. Ist eine Anwendung von Diltiazem in derStillzeit unumgänglich, muss abgestillt werden (siehe Abschnitt4.3).
4.7 Auswirkungen aufdie Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen vonMaschinen
Aufgrund vonberichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie z. B. Schwindel(häufig) und Unwohlsein (häufig), kann die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohnesicheren Halt beeinträchtigt sein. Es wurden jedoch keine Studiendurchgeführt.
4.8Nebenwirkungen
Bei der Bewertung vonNebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrundegelegt:
sehrhäufig | ≥ 1/10 |
häufig | ≥ 1/100bis < 1/10 |
gelegentlich | ≥ 1/1.000 bis <1/100 |
selten | ≥ 1/10.000 bis <1/1.000 |
sehrselten | <1/10.000 |
nichtbekannt | Häufigkeit aufGrundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Innerhalb jederHäufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendemSchweregrad angegeben.
sehrhäufig | häufig | gelegent-lich | selten | sehrselten | nichtbekannt | |
Erkrankungen desBlutes und des Lymph-systems | schwere allergischeReaktionen wie Eosinophilie und Lympha-denopathie | Thrombo-zytopenie | ||||
Endokrine Erkrankungen | Hyper-glykämie. Diessollte vor allem bei Patienten mit Diabetes mellitus beachtetwerden. | |||||
PsychiatrischeErkrankungen | Nervosi-tät,Schlaf-losigkeit, Halluzinationen | Stimmungs-änderungen,einschl. Depression (siehe Abschnitt 4.4) | ||||
Erkrankungen desNerven-systems | Kopf-schmerzen, Schwindel, Müdigkeit | extrapyra-midales Syndrom | ||||
Herzer-krankungen | atrioven-trikulärer Block (evtl. I., II. oder III. Grades;Schenkel-block kann auftreten), Palpita-tionen | Bradykar-die | Synkopen | sinoatrialer Block,kongestive Herzinsuffi-zienz | ||
Gefäßer-krankungen | Hitze-wallungen | orthosta-tischeHypotonie | Vaskulitis (einschl.leukozyto-klastischer Vaskulitis) | |||
Erkrankungen desGastro-intestinaltrakts | Obstipation(siehe Abschnitt 4.4), Dyspepsie, Gastralgie, Übelkeit | Erbrechen,Durchfall | trockenerMund | Gingiva-hyperplasie | ||
Leber- undGallenerkran-kungen | Anstieg derLeber-enzyme (AST, ALT, γ-GT, LDH, ALP) | Hepatitis | ||||
Erkrankungen der Hautund des Unterhaut-zellgewebes | Erythema,Pruritus (Juckreiz) | Urtikaria | Lupuserythema-todes-ähnliche Hautver-änderung | Photosensi-bilität(einschl. Keratosis lichenoides auf sonnenex-poniertenHautberei-chen), angio-neurotisches Ödem, Ausschlag, Erythemamultiforme (einschl. Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaleNekrolyse), Transpira-tion, ex-foliative Dermatitis, akutegeneralisierte exanthemati-sche Pustu-lose, manchmal schuppende,evtl. fieberhafte Erytheme | ||
Erkrankungen derGeschlechts-organe und der Brustdrüse | Potenz-störungen | Gynäko-mastie | ||||
AllgemeineErkrankungen und Beschwer-den am Ver-abreichungsort | PeriphereÖdeme | Unwohlsein |
4.9Überdosierung
Symptome beiÜberdosierung
Das klinische Bildeiner akuten Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie bis hin zumKollaps, Sinusbradykardie mit oder ohne isorhythmischerDissoziation, Herzinsuffizienz und Störungen der atrioventrikulärenReizleitung bis hin zum Herz-Kreislauf-Stillstandführen.
Therapiemaßnahmen beiÜberdosierung
Ein spezifischesAntidot ist bisher nicht bekannt. Die Gegenmaßnahmen richten sichnach der klinischen Symptomatik. Die vitalen Parameter müssen unterintensivmedizinischen Bedingungen überwacht bzw. korrigiertwerden.
Die im Krankenhauseinzuleitende Behandlung umfasst Magenspülung und/oder osmotischeDiurese.
Reizleitungsstörungenkönnen durch einen temporären Schrittmacher therapiertwerden.
Empfohlenekorrigierende Behandlungen: Atropin, Vasokonstriktoren, Substanzenmit inotroper Wirkung, Glucagon undCalciumgluconat-Infusion.
5. PharmakologischeEigenschaften
5.1 PharmakodynamischeEigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumantagonist
ATC-Code:C08DB01
Diltiazemgehört zu der Gruppe der Calciumantagonisten, die eine hemmendeWirkung auf den Calciumeinstrom durch Zellmembranenhaben.
Diltiazemwirkt als Calciumantagonist an der glatten Muskulatur, insbesondereim Bereich der Gefäße. Diltiazem verursacht infolge derVasodilatation eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes,wodurch die Nachlast des Herzens verringert wird(Afterload-Senkung). Es kommt zu einer Blutdrucksenkung.
Diltiazem hat alsCalciumantagonist auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. Intherapeutischen Dosierungen hat Diltiazem eine direkt negativchronotrope Herzwirkung, so dass ein reflektorischerFrequenzanstieg gehemmt wird. Auch verzögert Diltiazem dieatrioventrikuläre Erregungsüberleitung. Im Bereich desArbeitsmyokards kann es zu einem negativ inotropen Effektkommen.
5.2 PharmakokinetischeEigenschaften
Nach oralerApplikation wird Diltiazem zu 80-90 % aus dem Gastrointestinaltraktresorbiert. Diltiazem unterliegt einem ausgeprägtenFirst-pass-Metabolismus, so dass die systemische Verfügbarkeit nurbei etwa 40 % liegt. Maximale Plasmakonzentrationen von Diltiazemwerden bei oraler Gabe nach 3-4 Stunden erreicht. DasVerteilungsvolumen von Diltiazem beträgt ca. 5 l/kg KG. DiePlasmaproteinbindung liegt bei etwa 70-85 %, wobei 35-40 % anAlbumin gebunden sind.
Für Diltiazem, dasnahezu vollständig in der Leber metabolisiert wird, wurden folgendeBiotransformationswege nachgewiesen:
- Desacetylierung zumprimären Metaboliten I
- Oxidative O- undN-Demethylierung
- Konjugation derphenolischen Metaboliten
Im Vergleich zurunveränderten Substanz zeigen die primären MetabolitenN-Desmethyldiltiazem und Desacetyldiltiazem eine abgeschwächtepharmakologische Wirkung, etwa 20 % bzw. etwa 25-50 % derWirksamkeit des Diltiazems. Die weiteren Metaboliten sindpharmakologisch inaktiv. Bei Vorliegen von Leberfunktionsstörungenist mit einer verzögerten Metabolisierung zu rechnen.
Diltiazem wird in Formseiner konjugierten Metabolite zu etwa 70 % und inunmetabolisierter Form zu weniger als 4 % über die Nierenausgeschieden, der Rest wird über die Faeces eliminiert.
DieEliminationshalbwertszeit von Diltiazem beträgt im Durchschnitt 6Stunden, kann jedoch im Bereich von 2-11 Stunden variieren. DieEliminationshalbwertszeit von Diltiazem kann insbesondere beiälteren Patienten und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungenverlängert sein.
Bei wiederholterApplikation zeigt Diltiazem wie auch der MetabolitDesacetyldiltiazem eine geringfügige Kumulation imPlasma.
5.3 Präklinische Datenzur Sicherheit
AusführlicheUntersuchungen zur Mutagenität an Invivo- und Invitro-Systemen sowie in vivo zur Kanzerogenität verliefennegativ.
Diltiazem hatte beiMäusen, Ratten und Kaninchen embryoletale und teratogene Wirkungen(Fehlbildungen der Wirbelsäule und der Extremitäten) undbeeinträchtigte bei Ratten die Fertilität. Zusätzlich wurden beiRatten nach i.p.-Verabreichung hoher Dosen eine geringe Inzidenzkardiovaskulärer Defekte festgestellt. Die Verabreichung am Endeder Trächtigkeit führte bei Ratten zu Dystokie und einer erhöhtenperinatalen Sterblichkeit der Nachkommen.
6. PharmazeutischeAngaben
6.1 Liste dersonstigen Bestandteile
Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tabletten
Lactose-Monohydrat,Hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Magnesiumstearat(Ph.Eur.), Mikrokristalline Cellulose.
Diltiazem-ratiopharm®90 mg Retardkapseln
Sucrose, Maisstärke,Povidon K 30, Ethylcellulose, Talkum, Gelatine, Cetylalkohol,Dibutyldecandioat, Natriumdodecylsulfat, Indigocarmin,Titandioxid.
Diltiazem-ratiopharm®120 mg Retardkapseln
Sucrose, Maisstärke,Povidon K 30, Ethylcellulose, Talkum, Gelatine, Cetylalkohol,Dibutyldecandioat, Natriumdodecylsulfat, Indigocarmin,Eisen(III)-oxid, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O,Titandioxid.
Diltiazem-ratiopharm®180 mg Retardkapseln
Sucrose, Maisstärke,Povidon K 30, Ethylcellulose, Talkum, Gelatine, Cetylalkohol,Dibutyldecandioat, Natriumdodecylsulfat, Indigocarmin,Eisen(III)-oxid, Titandioxid.
6.2Inkompatibilitäten
Nichtzutreffend
6.3 Dauer derHaltbarkeit
3 Jahre
6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tabletten
Nicht über 25 °Clagern.
In derOriginalverpackung aufbewahren.
Diltiazem-ratiopharm®90/120/180 mgRetardkapseln
Nicht über 25 °Clagern.
6.5 Art und Inhalt desBehältnisses
Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tabletten
Packung mit 30Tabletten
Packung mit 50Tabletten
Packung mit 100Tabletten
Diltiazem-ratiopharm®90/120/180 mgRetardkapseln
Packung mit 30Hartkapseln, retardiert
Packung mit 50Hartkapseln, retardiert
Packung mit 100Hartkapseln, retardiert
6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zurHandhabung
Keine besonderenAnforderungen.
7. INHABER DERZULASSUNG
ratiopharmGmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079Ulm
8.Zulassungsnummer(n)
Diltiazem-ratiopharm®60 mgTabletten
37031.00.00
Diltiazem-ratiopharm®90/120/180 mgRetardkapseln
30681.00.00/30681.01.00/30681.02.00
9. DATUM DER ERTEILUNGDER ZULASSUNGen/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGen
Diltiazem-ratiopharm®60 mg Tabletten
Datum der Zulassung:24. Mai 1996
Datum derVerlängerung: 13. Januar2005
Diltiazem-ratiopharm®90/120/180mg Retardkapseln
Datum der Zulassungen:19. August 1993
Datum derVerlängerungen: 15. Februar 2005
10. Stand derInformation
Dezember2012
11.Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
19